نقشه‌گذاری ژنتیکی Homer1 را به‌عنوان یک تعدیل‌کنندهٔ توسعه‌ای توجه شناسایی می‌کند

موضوعات

• توجه
• مطالعات همبستگی سراسری ژنوم

چکیده

عوامل ژنتیکی و فیزیولوژی مدارهای عصبی ناشی از آن که موجب تنوع در توجه می‌شوند، به‌خوبی شناخته نشده‌اند. در این مطالعه، رویکرد ژنتیک پیشرو بدون تعصب را برای شناسایی ژن‌های با اثر بزرگ بر توجه به کار گرفتیم. ما 200 موش با تنوع ژنتیکی مطالعه کردیم و از طریق نقشه‌برداری ژنتیکی، یک مکانیک کوچک روی کروموزوم 13 (فاصله اطمینان 95 ٪ 92.22–94.09 مب) که به‌طور معناداری با تنوع در پردازش پیش‌توجهی مرتبط بود، شناسایی کردیم. درون این مکانیک، ژنی به نام Homer1 که یک پروتئین سیناپسی را رمزگذاری می‌کند، یافت شد؛ کاهش بیان آن در طول توسعه منجر به بهبودهای متعددی در معیارهای مختلف توجه در بزرگسالی شد. از نظر مکانیکی، سطوح کاهش یافتهٔ Homer1 باعث افزایش گیرنده‌های گابا و تقویت تنش سرکوبی در قشر پیش‌پیشانی شد که در نتیجه بهبود نسبت سیگنال به‌نویز نورونی و عملکرد توجهی حاصل شد. بنابراین یک مکانیک ژنتیکی منفرد با اثر بزرگ بر توجه شناسایی کردیم و لحن سرکوبی وابسته به Homer1، که در دورهٔ حساس توسعه‌ای شکل می‌گیرد، را به‌عنوان تنظیم‌کنندهٔ کلیدی و هدف درمانی بالقوه برای عملکرد توجه پیشنهاد می‌کنیم.

مراجع

1. Petersen, S. E. & Posner, M. I. سیستم توجه مغز انسان: 20 سال پس از آن. Annu. Rev. Neurosci. 35, 73–89 (2012).

2. Buschman, T. J. & Kastner, S. از رفتار به دینامیک‌های عصبی: نظریه یکپارچهٔ توجه. Neuron 88, 127–144 (2015).

3. Scheydt, S. et al. بار حسی بیش از حد: تحلیل مفهومی. Int J. Ment. Health Nurs. 26, 110–120 (2017).

4. Chappell, P. B. et al. درمان گوانفاسین از اختلال نقص توجه‑بیش‌فعالی همراه با سندرم توریت: تجربه بالینی اولیه. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 34, 1140–1146 (1995).

5. Konopka, R. J. & Benzer, S. موتانت‌های ساعت در Drosophila melanogaster. Proc. Natl Acad. Sci. USA 68, 2112–2116 (1971).

6. Dudai, Y., Jan, Y. N., Byers, D., Quinn, W. G. & Benzer, S. dunce، یک موتانت Drosophila که در یادگیری نقص دارد. Proc. Natl Acad. Sci. USA 73, 1684–1688 (1976).

7. Quinn, W. G., Sziber, P. P. & Booker, R. موتانت حافظه Drosophila amnesiac. Nature 277, 212–214 (1979).

8. Vitaterna, M. H. et al. موتاژنز و نقشه‌برداری از یک ژن موشی، Clock، که برای رفتار شبانه‌روزی ضروری است. Science 264, 719–725 (1994).

9. de Bono, M. & Bargmann, C. I. تغییرات طبیعی در یک هومولوگ گیرنده نورپپتید Y، رفتار اجتماعی و واکنش غذایی در C. elegans. Cell 94, 679–689 (1998).

10. McBride, C. S. et al. تکامل ترجیح پشه‌ها برای انسان‌ها که با یک گیرنده بویایی مرتبط است. Nature 515, 222–227 (2014).

11. Bendesky, A. et al. پایهٔ ژنتیکی تکامل مراقبت والدینی در موش‌های تک‌زوج. Nature 544, 434–439 (2017).

12. Hsiao, K. et al. یک گیرنده یتیم تالامیکی، تنوع در حافظه کوتاه‌مدت را هدایت می‌کند. Cell 183, 522–536.e19 (2020).

13. Chick, J. M. et al. تعریف پیامدهای تغییرات ژنتیکی در مقیاس کل پروتئوم. Nature 534, 500–505 (2016).

14. Keele, G. R. et al. تنظیم فراوانی پروتئین در جمعیت‌های موشی با تنوع ژنتیکی. Cell Genom. 1, 100003 (2021).

15. Saul, M. C., Philip, V. M., Reinholdt, L. G. & Chesler, E. J. جمعیت‌های موشی با تنوع ژنتیکی بالا برای صفات پیچیده. Trends Genet. 35, 501–514 (2019).

16. Valdar, W. et al. همبستگی ژنتیکی سراسری صفات پیچیده در موش‌های موجودی ناهمگن. Nat. Genet. 38, 879–887 (2006).

17. Parker, C. C. et al. مطالعه سراسری همبستگی ویژگی‌های رفتاری، فیزیولوژیکی و بیان ژن در موش‌های CFW. Nat. Genet. 48, 919–926 (2016).

18. Takahashi, J. S., Pinto, L. H. & Vitamerna, M. H. روش‌های ژنتیک پیشرو و معکوس برای رفتار در موش. Science 264, 1724–1733 (1994).

19. Blumenthal, T. D. Presidential Address 2014: اثرهای تقریباً مداخل‌کنندهٔ واکنش تکان. Psychophysiology 52, 1417–1431 (2015).

20. Geyer, M. A. خانوادهٔ اختلالات گیتینگ حس‌حرکتی: هم‌زمانی‌ها یا همپوشانی‌های تشخیصی؟ Neurotox. Res. 10, 211–220 (2006).

21. Fendt, M., Li, L. & Yeomans, J. S. مدارهای ساقه‌مغز که مهار پیش‌پالس بازتاب تکان را واسطه می‌کنند. Psychopharmacology 156, 216–224 (2001).

22. Vales, K. & Holubova, K. مرور کوتاه: مدل حیوانی اسکیزوفرنی از منظر فارماکولوژی رفتاری: اثر درمان بر عملکردهای شناختی. Neurosci. Lett. 761, 136098 (2021).

23. Ellenbroek, B. A. پردازش پیش‌توجهی و اسکیزوفرنی: مطالعات حیوانی. Psychopharmacology 174, 65–74 (2004).

24. Green, M. F. et al. اندازه‌گیری ادراک در آزمایش‌های بالینی اسکیزوفرنی: پارادایم‌های نویدبخش از CNTRICS. Schizophrenia Bull. 35, 163–181 (2009).

25. Swerdlow, N., Geyer, M. & Braff, D. تنظیم مدارهای عصبی مهار پیش‌پالس واکنش تکان در موش صحرایی: دانش فعلی و چالش‌های آینده. Psychopharmacology 156, 194–215 (2001).

26. Sobin, C., Kiley‑Brabeck, K. & Karayiorgou, M. ارتباطات بین مهار پیش‌پالس و توجه بصری اجرایی در کودکان مبتلا به سندرم حذف 22q11. Mol. Psychiatry 10, 553–562 (2005).

27. Kim, Y., Noh, Y. W., Kim, K. & Kim, E. مسیر هیپراکتیو ACC‑MDT مهار پیش‌پالس را در موش‌ها سرکوب می‌کند. Schizophrenia Bull. 47, 31–43 (2021).

28. Braff, D. L., Geyer, M. A. & Swerdlow, N. R. مطالعات انسانی مهار پیش‌پالس واکنش تکان: افراد نرمال، گروه‌های بیماران، و مطالعات دارویی. Psychopharmacology 156, 234–258 (2001).

29. Ding, Y. et al. هستهٔ نقص گیتینگ حسی در اسکیزوفرنی اولین دوره، اختلال توجه. Front. Psychiatry 14, 1160715 (2023).

30. Li, L., Du, Y., Li, N., Wu, X. & Wu, Y. تنظیم بالا به پایین PPI بازتاب تکان در انسان و موش. Neurosci. Biobehav. Rev. 33, 1157–1167 (2009).

31. Scholes, K. E. & Martin‑Iverson, M. T. PPI مختل در بیماران اسکیزوفرنی ناشی از اختلال در توجه انتخابی است. Psychophysiology 47, 223–235 (2010).

32. Broman, K. W. et al. R/qtl2: نرم‌افزاری برای نقشه‌برداری مکانیک‌های صفات کمی با داده‌های ابعاد بالا و جمعیت‌های چندوالد. Genetics 211, 495–502 (2019).

33. Turner, K. M., Peak, J. & Burne, T. H. J. اندازه‌گیری توجه در جوندگان: مقایسه یک وظیفهٔ تشخیص سیگنال اصلاح‌شده و وظیفهٔ زمان واکنش سریالی ۵‑گزینه‌ای. Front. Behav. Neurosci. 9, 370 (2016).

34. Bushnell, P. J. & Strupp, B. J. در Methods of Behavior Analysis in Neuroscience (ویرایش Buccafusco, J. J.) فصل ۷ (CRC Press/Taylor & Francis, 2009).

35. Callahan, P. M. & Terry, A. V. توجه. Handb. Exp. Pharmacol. 228, 161–189 (2015).

36. Bottai, D. et al. تبدیل ناشی از فعالیت سیناپسی توالی اینترونی به اگزونی در بیان ژن اولیهٔ فوری Homer 1. J. Neurosci. 22, 167–175 (2002).

37. Brakeman, P. R. et al. Homer: پروتئینی که به‌طور انتخابی به گیرنده‌های متابوتیک گلوتماتیک می‌پیوندد. Nature 386, 284–288 (1997).

38. Kato, A., Ozawa, F., Saitoh, Y., Hirai, K. & Inokuchi, K. vesl، ژنی که پروتئین مرتبط با خانواده VASP/Ena را رمزگذاری می‌کند، در طول تشنج، تقویت بلندمدت و سیناپتوژنز افزایش بیان می‌یابد. FEBS Lett. 412, 183–189 (1997).

39. Muzzio, I. A. et al. توجه بازیابی و پایداری بازنمایی‌های بصری‑فضایی و بویایی در هیپوکامپ دورسی را تقویت می‌کند. PLoS Biol. 7, e1000140 (2009).

40. Zeisel, A. et al. معماری مولکولی سیستم عصبی موش. Cell 174, 999–1014.e22 (2018).

41. Shiraishi‑Yamaguchi, Y. & Furuichi, T. پروتئین‌های خانواده Homer. Genome Biol. 8, 206 (2007).

42. Ango, F. et al. هدف‌گذاری دندریتیک و آکسونال گیرنده متابوتیک گلوتماتیک نوع 5 توسط پروتئین‌های homer1 و تحریک نورونی تنظیم می‌شود. J. Neurosci. 20, 8710–8716 (2000).

43. Petralia, R. S. et al. هدف‌گذاری گیرنده گلوتماتیک در شاخه پس‌سیناپسی شامل مکانیزم‌های مستقل از میوزین Va است. Eur. J. Neurosci. 13, 1722–1732 (2001).

44. Finak, G. et al. MAST: چارچوب آماری انعطاف‌پذیر برای ارزیابی تغییرات ترنسکریپشیونی و توصیف ناهمگنی در داده‌های توالی‌یابی RNA تک‌سلولی. Genome Biol. 16, 278 (2015).

45. Thiele, A. & Bellgrove, M. A. نورو‌مودولاسیون توجه. Neuron 97, 769‑785 (2018).

46. Xie, Z. et al. کشف دانش مجموعه ژنی با Enrichr برای Homer1. Curr. Protoc. 1, e90 (2021).

47. Aston‑Jones, G. & Cohen, J. D. نظریه‌ی یکپارچه عملکرد لوزن کورئولوس‑نورآدرنالین: بهره‌گیری تطبیقی و عملکرد بهینه. Annu. Rev. Neurosci. 28, 403‑450 (2005).

48. Banaschewski, T., Roessner, V., Dittmann, R. W., Santosh, P. J. & Rothenberger, A. داروهای غیرمحرک در درمان ADHD. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 13, I102‑I116 (2004).

49. Cinnamon Bidwell, L., Dew, R. E. & Kollins, S. H. گیرنده‌های آدرنرژیک α2 و اختلال نقص توجه‑بیش‌فعالی. Curr. Psychiatry Rep. 12, 366‑373 (2010).

50. Xiao, B. et al. Homer ارتباط گیرنده‌های متابوتیک گلوتماتیک گروه 1 را با کمپلکس‌های چندارزی پروتئین‌های سیناپسی مرتبط با Homer تنظیم می‌کند. Neuron 21, 707‑716 (1998).

51. Szumlinski, K. K. et al. فنوتیپ رفتاری و نوروشیمیایی موش‌های موتانت homer1: ارتباط احتمالی با اسکیزوفرنی. Genes Brain Behav. 4, 273‑288 (2005).

52. Lominac, K. D. et al. نقش‌های متمایز ایزوفورم‌های مختلف homer1 در رفتارها و عملکرد قشر پیش‌پیشانی مرتبط. J. Neurosci. 25, 11586‑11594 (2005).

53. Jaubert, P. J. et al. پروفایل رفتاری پیچیده و چندمدلی موش کاپیتال Homer1. Genes Brain Behav. 6, 141‑154 (2006).

54. Datko, M. C. et al. فنوتیپ رفتاری و نوروشیمیایی موش‌های ناتوان از القای Homer1a. Front. Behav. Neurosci. 11, 208 (2017).

55. Elia, J. et al. مطالعهٔ تغییرات تعداد کپی سراسری ارتباط شبکه‌های ژنی گیرنده‌های متابوتیک گلوتماتیک را با اختلال نقص توجه‑بیش‌فعالی برقرار می‌کند. Nat. Genet. 44, 78‑84 (2012).

56. Sánchez‑Mora, C. et al. امضای اپی‌ژنیتی برای اختلال نقص توجه‑بیش‌فعالی: شناسایی miR‑26b‑5p، miR‑185‑5p و miR‑191‑5p به‌عنوان مارکرهای بالقوه در سلول‌های مونونوکلئار خون محیطی. Neuropsychopharmacology 44, 890‑897 (2019).

57. Hong, Q. et al. بیان Homer در قشر پیش‌پیشانی در یک مدل حیوانی اختلال نقص توجه‑بیش‌فعالی. J. Neurol. Sci. 287, 205‑211 (2009).

58. Naaijen, J. et al. مجموعه‌های ژنی گلوتماتیک و گاباergic در اختلال نقص توجه‑بیش‌فعالی: ارتباط با ویژگی‌های مشترک در ADHD و اوتیسم. Transl. Psychiatry 7, e999 (2017).

59. Norton, N. et al. برداشت جهش‌های خانواده ژن Homer و تحلیل همبستگی در اسکیزوفرنی. Am. J. Med. Genet. B 120B, 18‑21 (2003).

60. Spellmann, I. et al. پلی‌مورفیسم‌های Homer‑1 با روان‌پزشکی و پاسخ به درمان در بیماران اسکیزوفرنی مرتبط هستند. J. Psychiat. Res. 45, 234‑241 (2011).

61. Kelleher, R. J. 3rd et al. توالی‌یابی با بازدهی بالا ژن‌های مسیر سیگنال‌سازی mGluR نشانگر افزایش واریانت‌های نادر در اوتیسم است. PLoS ONE 7, e35003 (2012).

62. Gai, X. et al. تغییر ساختاری نادر ژن‌های سیناپس و انتقال‌دهی عصبی در اوتیسم. Mol. Psychiatry 17, 402‑411 (2012).

63. Zhang, S. et al. مدارهای طولانی‌برد و محلی برای تنظیم بالا به پایین پردازش قشر بینایی. Science 345, 660‑665 (2014).

64. Batista‑Brito, R. et al. از دست دادن توسعه‌ای ErbB4 در اینترونورهای PV دینامیک‌های مدار قشری وابسته به وضعیت را مختل می‌کند. Mol. Psychiatry 28, 3133‑3143 (2023).

65. Hu, J.‑H. et al. مقیاس‌گذاری هموستاتیک برای فعال‌سازی گروه I mGluR که توسط Homer1a واسطه می‌شود، ضروری است. Neuron 68, 1128‑1142 (2010).

66. Diering, G. H. et al. Homer1a مقیاس‌گذاری هموستاتیک به‌کاهش سیناپس‌های تحریک‌کننده را در طول خواب هدایت می‌کند. Science 355, 511‑515 (2017).

67. Chokshi, V. et al. متاپلاستیسیتی ورودی‑خاص در قشر بینایی برای سیگنالینگ mGluR5 که توسط Homer1a واسطه می‌شود، ضروری است. Neuron 104, 736‑748.e6 (2019).

68. Chang, M. C. et al. Narp مقیاس‌گذاری هموستاتیک سیناپس‌های تحریک‌کننده بر اینترونورهای بیان‌کننده پاروالبومین را تنظیم می‌کند. Nat. Neurosci. 13, 1090‑1097 (2010).

69. Bloodgood, B. L., Sharma, N., Browne, H. A., Trepman, A. Z. & Greenberg, M. E. فاکتور رونویسی وابسته به فعالیت NPAS4 سرکوب خاص حوزه‌ای را تنظیم می‌کند. Nature 503, 121‑125 (2013).

70. Spiegel, I. et al. Npas4 تعادل تحریک‑سرکوبی در مدارهای عصبی را از طریق برنامه‌های ژنی ویژه‌سلولی تنظیم می‌کند. Cell 157, 1216‑1229 (2014).

71. Radulescu, C. I. et al. اختلال تنظیم هموستاتیک مرتبط با سن در میکرو مدارهای نورونی. Nat. Neurosci. 26, 2158‑2170 (2023).

72. Katz, L. C. & Shatz, C. J. فعالیت سیناپسی و ساخت مدارهای قشری. Science 274, 1133‑1138 (1996).

73. Nabel, E. M. et al. نورون‌های قشری پیش‌پیشانی نازک‌سال، رانش محلی شدیدی دریافت می‌کنند تا رفتار توجه بالغ در موش‌ها را ایجاد کنند. Nat. Commun. 11, 3983 (2020).

74. Nestler, E. J. & Hyman, S. E. مدل‌های حیوانی اختلالات نوروسیروپاتیک. Nat. Neurosci. 13, 1161‑1169 (2010).

75. Kang, H. M. et al. مدل مؤلفه‌های واریانس برای در نظر گرفتن ساختار نمونه در مطالعات همبستگی سراسری. Nat. Genet. 42, 348‑354 (2010).

76. Keele, G. R. et al. تحلیل یکپارچه QTL برای بیان ژن و دسترسی به کروماتین الگوهای چندبخشی تنظیم ژنتیکی را شناسایی می‌کند. PLoS Genet. 16, e1008537 (2020).

77. Zhang, Z., Wang, W. & Valdar, W. مدل‌سازی بیزی اثرات هپلوتاپ‌ها در جمعیت‌های چندوالد. Genetics 198, 139‑156 (2014).

78. Jin, J. et al. نورون‌های کولینرژیک سپتوم میانی برای گیتینگ حس‌حرکتی حیاتی هستند. J. Neurosci. 39, 5234‑5242 (2019).

79. Lister, R. G. استفاده از هزارتو به‌ شکل پلاس برای اندازه‌گیری اضطراب در موش. Psychopharmacology 92, 180‑185 (1987).

80. Dobin, A. et al. STAR: همساز RNA‑seq فوق‌سریع و عمومی. Bioinformatics 29, 15‑21 (2013).

81. Patro, R., Duggal, G., Love, M. I., Irizarry, R. A. & Kingsford, C. Salmon، اندازه‌گیری سریع و آگاه به تعصب برای بیان رونویسی فراهم می‌کند. Nat. Methods 14, 417‑419 (2017).

82. Love, M. I., Huber, W. & Anders, S. تخمین معتدل تغییر تاخمینی و پراکندگی داده‌های RNA‑seq با DESeq2. Genome Biol. 15, 550 (2014).

83. Che, A. et al. نورون‌های میان‌نهایی لایه I نقشه‌های حسی را در طول رشد نوزادی تیز می‌کنند. Neuron 99, 98‑116.e7 (2018).

84. Dana, H. et al. اندیکاتورهای کلسیم پروتئین قرمز حساس برای تصویربرداری فعالیت عصبی. eLife 5, e12727 (2016).

85. Chen, T.‑W. et al. پروتئین‌های فلورسانس فوق‌حساس برای تصویربرداری فعالیت نورونی. Nature 499, 295‑300 (2013).

86. Powell, S. K. et al. توصیف یک وکتور ویروسی جدید وابسته به آدنو با ترجیح به الیگودندروسیت‌ها. Gene Ther. 23, 807‑814 (2016).

87. Azizi, E. et al. نقشه تک‌سللی از فنوتیپ‌های مختلف ایمنی در میکرومحیط تومور پستان. Cell 174, 1293‑1308 e36 (2018).

88. Wolf, F. A., Angerer, P. & Theis, F. J. SCANPY: تحلیل داده‌های بیان ژنی تک‌سللی در مقیاس بزرگ. Genome Biol. 19, 15 (2018).

89. Wolock, S. L., Lopez, R. & Klein, A. M. Scrublet: شناسایی محاسباتی دوگانگی سلولی در داده‌های ترانسکریپتومیک تک‌سللی. Cell Syst. 8, 281‑291 e9 (2019).

90. Chen, E. Y. et al. Enrichr: ابزار تحلیل غنی‌سازی لیست ژن‌های تعاملی و مشارکتی مبتنی بر HTML5. BMC Bioinform. 14, 128 (2013).

91. Kuleshov, M. V. et al. Enrichr: سرور وب جامع برای تجزیه‌وتحلیل غنی‌سازی مجموعه‌های ژنی، به‌روزرسانی 2016. Nucleic Acids Res. 44, W90‑W97 (2016).

دانلود مراجع