سازوکارهای مستقل التهاب و سوگیری میلوئیدی در سندرم VEXAS
چکیده
اخیراً مشخص شده است که جهش‌های اکتسابی سوماتیک در آنزیم فعال‌کننده یوبیکوئیتین E1، یعنی UBA1، در سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونساز (HSPCs) علت بروز سندرم خودالتهابی با شروع در بزرگسالی VEXAS (واکوئل، آنزیم E1، وابسته به X، خودالتهابی، سوماتیک)1 است. جهش‌های UBA1 در سندرم VEXAS منجر به گسترش کلونال در رده‌های سلول‌های بنیادی خونساز و میلوئیدی می‌شوند، اما این گسترش در رده لنفوئیدی مشاهده نمی‌شود. علی‌رغم شدت و شیوع این سندرم، سازوکارهایی که از طریق آن‌ها جهش‌های UBA1 باعث خودالتهابی چندارگانی و بیماری هماتولوژیک می‌شوند، همچنان ناشناخته باقی مانده‌اند. در این مطالعه، ما با استفاده از رویکردهای ویرایش ژن سوماتیک، جهش‌های UBA1 مرتبط با VEXAS را در ماکروفاژهای اولیه و سلول‌های بنیادی خونساز (HSPCs) مدل‌سازی کردیم. ماکروفاژهای دارای جهش Uba1 که در معرض محرک‌های التهابی قرار گرفتند، دچار مرگ سلولی نابه‌جای آپوپتوزی و نکروپتوزی شدند که به ترتیب با واسطه Caspase-8 و RIPK3-MLKL رخ داد. در همین راستا، در موش‌هایی که با TNF یا LPS تحریک شدند، مهارکننده UBA1 یعنی TAK-243، التهاب را به شیوه‌ای وابسته به RIPK3-Caspase-8 تشدید کرد. در مقابل، جهش Uba1 در سلول‌های بنیادی خونساز، مستقل از RIPK3-Caspase-8، باعث ایجاد پاسخ پروتئین بازنشده و سوگیری میلوئیدی شد. از نظر مکانیسمی، مرگ سلولی نابه‌جای ماکروفاژهای دارای جهش Uba1 با یک نقص سینتیکی در پلی‌یوبیکوئیتیناسیون Lys63/Met1 (یعنی خطی) کمپلکس‌های پیام‌رسانی التهابی همزمان بود. در مجموع، نتایج ما پاتوژنز سندرم VEXAS را با سندرم‌های خودالتهابی مونوجنیک نادرتر مرتبط می‌سازد، نقایص خاص مرتبط با یوبیکوئیتین را که از یک جهش در رأس آبشار یوبیکوئیتیناسیون ناشی می‌شود برجسته می‌کند و از هدف‌گیری درمانی محور مرگ سلولی التهابی در سندرم VEXAS پشتیبانی می‌کند.